Синдром Донохью (лепреконизм) — редкий аутосомно-рецессивный дефект рецептора инсулина. Гомозиготные мутации в гене INSR практически гасят тирозинкиназную активность, из-за чего сигнал гормона проходит сквозь мембрану с колоссальными потерями. Организм погружается в метаболический туман: глюкоза остаётся вне клетки, в крови циркулируют литры инсулина, а ткани отвечают парадоксальной анорексией.
Первая клиническая зарисовка принадлежит Анджело Доногью, опубликовавшему описание восьми младенцев с необычайно эльфийской внешностью. Широкий нос, огромные уши, фатальная постнатальная гипогликемия — портрет мгновенно получил название «лепреконизм». Родители носили одно и то же мутантное аллельное состояние.
Мутационный взрыв в INSR выводит клетку из программы сигнального фотосинтеза энергии. Гликогенолиз подскакивает, свободные жирные кислоты бегут в кровь, формируя кетоновый шторм. Параллактический парадокс: гиперинсулинемический фон соседствует с выраженной липолизной атакой.
Клинический портрет
Признаки расстройства читаются уже в первые часы жизни. Лицо напоминает театральную маску: втянутые щёки, толстый нижний губной валик, гипертрихоз по линии бровей. Кожа тонкая, мраморная, с просвечивающимися венами, похожа на пергамент, пропитанный светом. Существенный недостаток жировой клетчатки соседствует с гипертрофией гениталий у обоих полов. Печень значительно увеличена, но цирроза не фиксируется. Сердце демонстрирует обструкцию выносящего тракта, а длинные трубчатые кости — очаговый остеопороз. Грудная железа отвечает гигантомастией на высокий уровень гонадотропинов. Отдельные друзья показывают помутнение роговицы, миозит, хориоидальную неоангиогенез. Нейрокогнитивный профиль близок к норме, хотя судороги регистрируются у каждой второй семьи.
Биохимическая панель оставляет яркий след: инсулин запредельный, С-пептид минимальный, глюкоза прыгает от коллапса до 30 ммоль/л. Задержка роста, тяжёлая гипотрофия, резкий ацидоз формируют каскад полиорганной недостаточности уже к шестому месяцу.
Диагностический алгоритм
Молекулярное подтверждение проводят секвенированием Sanger либо экзомным протоколом. При скрининге используют пробу с высокими дозами инсулина in vitro: фибробласты пациента демонстрируют едва заметную фосфорилирование IRS-1. Дополнительную поддержку даёт индекс KITT — снижение клиренса глюкозы лёгкими штрихами рисует инсулинорезистентный пейзаж. Дифференциальный ряд включает синдром Рабсона-Менденхолла, аутосомно доминантную инсулиновую резистентность и тяжёлую липодистрофию Пятигоры. Для уточнения гистологии печени иногда берут пункционный столбик: гиперкарбонизация ядрышек гигантских гепатоцитов напоминает гранитную крошку.
Терапевтические подходы
Стандартной схемы не разработано. Жизнь пациента держится на балансировании глюкозы между гипогликемией и кетоацидозом. Парентеральное питание, частое кормление, ночные инфузии декстрозы — привычный ритуал отделений реанимации. Метрономические дозы рекомбинантного IGF-1 частично обходят неработающий рецептор инсулина: активируется путь PI3K-AKT, глюкоза медленно входит в клетку, вес растёт. Долгосрочный эффект зависит от раннего начала введения препарата и генетической тяжести варианта INSR. Отдельные центры экспериментируют с трансплантацией печени, где плотный синусоидальный фильтр снижает гиперинсулинизм. Показан строжайший контроль инфекции, так как нейтрофилы при высокой гликемии ступают лениво. Кардиологическая поддержка включает бета-блокаторы и хирургическое устранение обструкции при критическом градиенте давления.
Прогноз тяжёлый: средняя продолжительность жизни едва достигает двух лет. Генетическое консультирование семьи — ключ к профилактике повторного случая. При выявлении гетерозигот в популяции с высоким коэффициентом родственных браков вводят пренатальный тест с системным ПЦР. Этическая дискуссия бурлит вокруг возможности CRISPR-редактирования зиготы, однако регуляторные нормы пока не пропускают процедуру в клинику.
