Я работаю клиническим генетиком уже два десятилетия, каждый год перед моими глазами проходят десятки семей, где встречается синдром нечувствительности к андрогенам (СНА). Распространённость — один случай на двадцать-тридцать тысяч новорождённых с XY-кариотипом. Причина — мутации в гене AR, расположенном на X-хромосоме. Рецептор андрогенов напоминает замок, тестостерон — ключ. ПриСНА замок деформирован: ключ утрачивает способность поворачивать механизм транскрипции, клетка реагирует так, словно гормона вовсе нет.
Генетические корни
Ген AR кодирует белок, включающий лиганд-связывающий домен, ДНК-связывающий участок, плюс область, поддерживающую димеризацию. Мутация в любой из зон замедляет инициацию транскриптома, приводит к гибридному состоянию, описываемому термином «андрогенёнез» — ослабленное проникновение сигнала. Генным тестированием пользуемся с 1991 года, применяем секвенирование по Сэнгеру для горячих участков, при отсутствии варианта переходим к NGS-панели с охватом AR, CYB5A, SRD5A2, NR5A1. Аллели с заменой аргинина на цис-тирозин в позиции 840 запускают полный провал сигнальной дуги, другие варианты приводят к частичной потере функции.
Клинические вариации
СНА распадается на три фенотипа. Первый — CAIS, тотальная нечувствительность. Индивидуум с XY-кариотипом рождается внешне девочкой, формируются грудные железы, однако менструация отсутствует. Диагностический маркер — таутология «феминизация без матки»: влагалищный карман, отсутствие внутренней женской репродуктивной системы, тестикулы в паховом канале.
Следующий вариант — PAIS. Здесь рецептор сохраняет фрагментыленты активности, клинический спектр тянется от micropenis до hypospadia. Подобное пограничное состояние сравнимо с радиоприёмником со слабой настройкой: сигнал слышен, но шипение заглушает музыку. Приближённое определение степени тяжести даёт школа Quigley.
MAIS, минимальная форма, проявляется сниженным оволосением, олигоспермией, иногда лёгкой гинекомастией. В кабинете консультанта такая картина встречается редко, из-за субклинического характера друзья обращаются поздно, уже при попытке завести ребёнка.
Нейрокогнитивный блок андростероидов пока изучен слабее. Тем не менее наблюдаю интересную корреляцию: люди с CAIS удерживают вербальную память на уровне контрольной группы, а рабочая память при нагрузке n-back снижена на 8-10 %. Применение стратегий мнемозина — карточки Оллелуи, метод Локковори — компенсирует разрыв.
Тактика ведения
Диагностика складывается из трёх линий: гормональный профиль (пиковый тестостерон плюс нормальный либо повышенный ЛГ), молекулярный анализ, визуализация. УЗИ брюшной полости при CAIS нередко показывает тестикулы рядом с внутренним кольцом пахового канала, МРТ высокого разрешения помогает уточнить расположение, исключить дисгерминому. Биомаркеры риска — ингибин B ниже 45 пг/мл и рост АФП — требуют микрологии, чтобы исключить герминогенную неоплазию.
Гонадэктомия обсуждается индивидуально. Я предпочитаю сохранять гонады до пубертата: собственные андрогены превращаются в эстрадиол ароматазой периферических тканей, создавая естественное феминизирующее окно. При PAIS решаю вопрос частично: оставляю гонады при достаточной выработке, удаляю при атрофеи и болевом синдроме.
После гонадэктомии вводим трансдермальный 17-бета-эстрадиол 0,05 мг каждые два дня, контролируем скелетную плотность раз в два года методом DXA. Кортикальная кость реагирует первой, губчатая позже. Параллельно ведём когнитивный тренинг: пятидневные сессии «Dual N-Back», ароматические якоря, переключение внимания «код-импульс». Память замедляет спад, гормональные качели при этом не блокируют эффект.
Поддержка психики базируется на инструментах позитивной психотерапии, но я сторонюсь шаблонного «прими себя». Вместо этого предлагаю пациенту концепт «хромосомный сюрреализм»: образ уникального геномного паспорта, где каждая буква генетического кода представляет художественную мазь. Преобразование страха в любопытство активирует поясную кору, снижает тревожность.
Научный горизонт включает работающие на культуре клеток шапероны-фармакологи — dihydropyrimidone-D, RTI-611, которые дают рецептору шанс сложиться правильно. Результаты пока ограничены моделями CHO-K1, кривые экспрессии выглядят обнадёживающе.
СНА подталкивает медицину к пониманию латентной полиморфии человека. В моей практике ни один случай не повторил предыдущий полностью: гены пишут партитуру, среда подбирает темп, пациент дирижирует оркестром.
