Дефектный фрагмент ДНК напоминает заевшую пластинку: мотив ошибки повторяется в каждом белке, к которому присоединён код. Организм балансирует, пока сумма поломок не превысит индивидуальный «порог пенетрантности» — термин, обозначающий процент носителей, у которых проявляется симптомокомплекс.
Распространённые патологии
1. Фенилкетонурия. Причина — точечная мутация в гене PAH, нарушающая расщепление фенилаланина. Накопление аминокислоты токсично для нейронов, диета с низким содержанием белка стартует на первой неделе жизни.
2. Муковисцидоз. Делеця трёх нуклеотидов ΔF508 в CFTR-гене утолщает секреты экзокринных желёз. Кашель с густой мокротой, стеаторея, бронхоэктазы. Терапия — муколитики, ивакафтор, физиотерапия.
3. Серповидноклеточная анемия. Транзиция A→T в шестом кодоне HBB переводит глутаминовую кислоту в валин, создавая гидрофобный «крючок» на β-цепи гемоглобина. Эритроцит принимает форму полумесяца, ухудшается микроциркуляция. Гидроксимочевина увеличивает фракцию HbF.
4. Гемофилия A. Инверсия интрона 22 гена F8 ведёт к дефициту фактора VIII. Спонтанные кровоизлияния купируются концентратом фактора, перспективна AV-генотерапия.
5. Дистрофия Дюшенна. Шрифт рамки в DMD выключает дистрофин. Семиотика — признак Говерса, псевдогипертрофия икр, к 12 годам утрачивается возможность ходить. Аталаурен читает стоп-кодон, этеплирсен проводит экзон-скиппинг.
6. Болезнь Гоше 1-го типа. Мутации в GBA замедляют деградацию глюкоцереброзида. Сплено- и гепатомегалия, остеонекроз. Инфузия imiglucerase корректирует фермент.
7. Гиперхолестеринемия семейная. Делеция в LDLR уувеличивает холестерин ЛПНП. Ксантомы, инфаркт миокарда до 40 лет. Алирокумаб — моноклональное тело против PCSK9.
Диагностические методики
Капиллярный электрофорез выделяет ампликоны после ПЦР, обнаруживая нуклеотидные сдвиги. MLPA (мультиплексная лиганд-зависимая пробная амплификация) находит делеции/дупликации экзонов. NGS-панель за сутки считывает сотни генов, при этом «читаемость» повышается за счёт химеризации библиотек. Хромосомный микроматричный анализ (CMA) фиксирует копийные вариации от 50 кб.
Генетическое консультирование
При пенетрантности свыше 50 % предлагаем прегравидарную диагностику: секвенирование у пары, преимплантационный скрининг эмбрионов, кордоцентез либо биопсия ворсин хориона. После рождения новорождённый проходит неонатальный скрининг: тест Гатри на фенилкетонурию, иммунофлуоресценция на муковисцидоз, тандем-МС на органические ацидемии. Носительство признаётся медико-социальным фактором: карьерный выбор, спорт, репродуктивное планирование корректируются под наблюдением мультидисциплинарной команды.
Терапия будущего: CRISPR-Cas9, основанный на распознавании протоспейсеров, уже устранил точку G1961E в RPE65 при амаврозе Лебера. Base-editing, prime-editing, эпигеномные выключатели (dCas9-KRAB) поднимают шансы на полную ремиссию без эффектов «off-target».
Разобранные заболевания объединяются принципом: одна молекулярная ошибка — множественные фенотипы, феномен плеиотропии. Успех диагностики зависит от точности расшифровки этой «музыкальной партитуры» генома. Наша задача — превратить диссонанс в гармонию профилактики, скрининга и ранней ттерапии.
