Руководя клиникой памяти, я ежедневно сталкиваюсь с пациентами, страдающими наследственными синдромами, при которых ошибка в ДНК превращается в цепочку патофизиологических событий. Ниже представлен концентрированный обзор пяти таких состояний, сгруппированный по клинической значимости для когнитивной функции и соматического статуса.
Хорея Хантингтона
Мутантный ген HTT с расширенным повторов CAG детерминирует синтез аномального белка хантингтина. Токсические агрегаты инициируют каскад эксайтотоксичности, вызывая прогрессирующую хореотическую гиперкинезию, дисфорию и деменцию. Преморбидный период длится десятилетиями, пенетрантность приближается к 100 % при числе повторов выше 39. Среди молекулярных мишеней рассматриваются антисенсорные олигонуклеотиды и CRISPR-Cas 9, однако пока что терапевтическая стратегия ограничена симптоматическими агентами: тейблизином, депакинезом, когнитивной нейростимуляцией.
Кистозный фиброз
Аллель ΔF508 гена CFTR формирует дефектный хлоридный канал, вызывающий вязкую секрецию в бронхах и панкреатических протоках. Накопление слизи формирует бактериальный биофильм, приводящий к бронхоэктазам, гипоксемии, мальабсорбции. Средняя продолжительность жизни выросла до третьего десятилетия благодаря модификаторам CFTR — ивакафтору, лумикафтору, тексакафтору. При поздних стадиях возникает гипертоническая энцефалопатия, резко ухудшающая память и внимание, поэтому такие друзья наблюдаются в нашей консультативной практике.
Дистрофия Дюшенна
Почти всегда наблюдается frameshift-мутация в DMD, лишающая сарколемму дистрофина. Прогрессирует миофибриллярный некроз, пневмоартрофия, кардиомиопатия с аритмогенным субстратом. Средняя скорость снижения ручной силы составляет 0,8 килопаскалей в год, что подтверждено динамометрией. Глюкокортикоиды удлиняют фазу амбулаторности, экзон-скиппинг этплирсена замедляет утрату ходьбы. Нарушения рабочей памяти и экспрессивной речи ассоциируются с отсутствием изоформы Dp140 в головном мозге.
Серповидноклеточная анемия
Точковый замещающий вариант в HBB приводит к образованию гемоглобина S. Десатурация крови индуцирует полимеризацию HbS, трансформируя эритроциты в «серпы», запускающие вазоокклюзию. Ишемические инсульты, микроинфаркты гиппокампа, когнитивная дисфункция встречаются у трети подростков, выражаясь в забывчивости и снижении скорости обработки информации. Гидроксиуреа, антиоксиданты, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток снижают частоту кризов, генная замена с использованием вектора LentiGlobin уже обеспечила трансфузионную независимость у шести пациентов.
Семейный альцгеймер раннего дебюта
Миссенс-мутации в APP, PSEN1, PSEN2 смещают γ-секретазный кливаж, увеличивая отношение Aβ42/Aβ40. Олигомеры β-амилоида индуцируют синаптопатию, астроциты активируются, микроглия переходит в фенотип DAM. Средний возраст дебюта — 45 лет, MMSE снижается до 24 уже к 52 годам. Лекановимаб и донанемаб очищают межнейрональное пространство от амилоидных бляшек, однако базовая поддержка памяти включает холиноэстеразные ингибиторы, мемантин, когнитивную ритмическую стимуляцию. Плазматический маркер pt au 217 сокращает латентность диагноза до трёх лет.
Диагностический алгоритм начинается с семейногоого анамнеза, затем подключаются секвенирование следующего поколения, ансамблевый ML-анализ вариантов неизвестной значимости и клинико-генетический консилиум. Ранний молекулярный вывод открывает окно для таргетных вмешательств, снижающих утрату нейронального резерва и повышающих уровень социализации пациентов.
